אפיגנטיקה

המהפכה הגנטית של המאה העשרים הצליחה לחדור לשיח היומיומי בצורה כה עמוקה עד כי הדיוטות (ולצערי גם אנשי מקצוע) משוכנעים כי תורשה וגנטיקה חד הם. המציאות, כמו תמיד בביולוגיה, מסובכת בהרבה ודנא אינו מנגנון ההורדה היחידי הפועל בטבע. אפיגנטיקה הוא השם שניתן לתיאור המכלולים התאיים מעל לרמת הדנא המעורבים בתהליכי הורשה. במשך שנים ארוכות העיסוק באפיגנטיקה היה מוקצה מחמת מיאוס ומדענים "מכובדים" מהמיינסטרים הגנטומולקולרי פתרו אותו בזלזול והאשימו את העוסקים בו בלמארקיזם (שוב מתוך בורות בתיאוריה הלמארקיאנית). החל משנות השמונים אפיגנטיקה החלה לצבור לאט לאט תאוצה, לא מתוך בחירה תיאורטית מודעת, אלא מתוך חוסר האונים של עולם הרפואה להתמודד עם סרטן. חוקרים מסוימים החלו לבחון השפעות שונות ומשונות על תהליכי חלוקת התא וגילו להפתעתם פעילות אפיגנטית. כיום אפיגנטיקה זוכה לעדנה, אבל עדיין הס מלהזכיר את מעורבותה בתהליכי הורשה.

שני מחקרים היישר מן המכבש שופכים אור חדש על הורשה אפיגנטית: האחד הוא מולקולרי והשני הוא מחקר אוכלוסיות.

המחקר הראשון, הרואה אור בכתב העת Current Biology, יצא לבדוק את המנגנון המולקולרי המאפשר הורשה אפיגנטית. קצת רקע: הדנא משמש כמצע לפעילותם של גורמי שכפול ושעתוק רבים מאד אשר אחראים על תרגום רצף הבסיסים לייצור חלבונים. ייצור חלבונים אינו תהליך שמתרחש כל הזמן, שכן גנים מסוימים נדרשים לפעילות מסוימת בזמנים ובמקומות שונים. כאשר הדנא אינו משוכפל הוא ארוז בתוך מכלול חלבוני הנקרא כרומטין הבנוי מתת-יחידות הנקראות היסטונים. האריזה הינה הכרחית, שכן הדנא הינו מולקולת ענק שאלמלא דחיסה ואחסון תהיה גדולה יותר מגרעין התא עצמו. התיאוריה הרווחת היא שרצף הבסיסים הוא שאחראי לאופן ולתזמון בו הדנא ישועתק. ממצאים אפיגנטיים מצביעים בבירור כי הסידור המרחבי של הדנא על גבי ההיסטונים משפיע גם הוא על זמינותו של הדנא לשעתוק. הכרומטין מחולק לשני חלקים, היום נתמקד בחלק הנקרא הטרוכרומטין והוא זה שדחוס בצורה המקסימלית ומונע ממכלול השעתוק גישה לכעשרה אחוזים מהדנא. ההטרוכרומטין משתחרר ומתרופף רק כאשר התא מתחלק במיטוזה. באופן מפתיע – שלא היה ברור עד היום – לאחר מיטוזה, כאשר מתקבלים שני תאי בת, הדנא בשני התאים נארז באופן דומה ויוצר הטרוכרומטין באותם מקומות. עולה השאלה כיצד התא החדש יודע (או זוכר) לדחוס את אותו מקום בדנא? זו בדיוק הדוגמא לרמת הורשה שמעבר לדנא: מעבר מידע מדור אחד לשני שלא דרך רצף הבסיסים.

המחקר החדש מבוסס על עבודה בשמרים, אורגניזם פשוט יחסית למחקר אפיגנטי, שכן הוא חף מהרבה פעילות אפיגנטית מורכבת יותר המאפיינת יצורים עילאיים יותר. עבודה קודמת על אותו מודל הראתה כי השינויים בהיסטונים מתווכים על ידי תהליך תאי הנקרא RNA interference (RNAi). רנא, בדומה לדנא, הוא רצף בסיסים, רק שהוא חד-גדילי ולכן מהווה מצע אידיאלי לתהליכי שעתוק. ב-RNAi מקטעי רנא קצרים מאד (לא יותר מ-25 בסיסים) נוצרים על בסיס מקטע דנא מסוים. אי לכך, הם יכולים להתחבר אך ורק לרצף המשלים של אותו מקטע. כאשר מקטעי רנא אלו מתחברים למקטע הם משתיקים אותו והופכים אותו לחסום בפני מנגנון השעתוק. אבל בהסבר הזה יש בעיה מאד בסיסית: איך הטרוכרומטין, אשר אמור להיות חסין מפני שעתוק, יכול לפתע לייצר מקטעי רנא המתאימים לדנא הדחוס בו? המחקר החדש מגלה כי ייצור הרנא הללו מתאפשר במהלך חלון זמן קצר מאד במהלך המיטוזה. באופן זה מתקבלת ספציפיות גבוהה מאד: לא רק שהתהליך מתרחש אך ורק בעת חלוקת התא, הרי שהוא מתרחש לפרק זמן קצר ביותר ועבור מקטעי דנא מוגדרים ביותר.

המאמר השני מתפרסם בכתב העת PloS Genetics והוא מבוסס על מחקר גנטי של כחמישים ברברים, חלקם נוודים במדבר, חלקים יושבי עיר וחלקם חקלאים הרריים. החוקרים נטלו בדיקות דם מהנבדקים והשוו ביטויי גנים בכדוריות דם לבנות מתוך כוונה לבדוק את ההשפעה של סביבות שונות על אוכלוסיות עם קרבה גנטית גבוהה על המערכת החיסונית. החוקרים מדווחים כי כשליש (!) מהגנים שנבדקו הראו רמות ביטוי שונות בקרב הנבדקים וזאת כתלות בסביבת המגורים של הנבדק. החוקרים בדקו את פעילותם של כל 23 אלף הגנים המתועדים כיום בבני אדם ומדווחים כי גם היתה שונות נמוכה מאד ברצף הגנטי של אותם גנים וגם כי הם איתרו גנים מסוימים אשר מושפעים בעליל מאורח חיים וסביבת מגורים. לדוגמא, הם מצאו שקבוצת גנים המעורבת בפעילות הנשימה זכו לביטוי מוגבר יותר בקרב הברברים העירוניים, וההסבר שלהם לממצא זה הוא שבעיר הם חשופים לרמות זיהום גבוהות יותר מעמיתיהם מחוץ לעיר. מכאן עולה, כי מטען גנטי כמעט זהה עדיין מייצר פנוטיפים (תכונות נראות לעין) שונים לחלוטין, וההסבר הסביר ביותר לכך הוא תנאי סביבה שונים.

Kloc, A. et al. 2008. RNA interference guides histone modification during the S phase of chromosomal replication. Current Biology. 18: 490-495

Idaghdour, Y. et al. 2008. A genomewide gene expression signature of environmental geography in leukocytes of Moroccan Amazighs. PloS Genetics. 4(4): e1000052